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【默克新案例】房顫治療藥物關(guān)鍵中間體的連續放大合成

點(diǎn)擊次數:3068 發(fā)布時(shí)間:2019/10/30
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一、背景介紹

BMS-919373 zui近被定義為心房顫動(dòng)的候選治療藥物之一。其傳統的合成路徑 3,5-二溴吡啶(3)為原料,首先通過(guò)金屬鹵素交換形成雜芳基配體(4),然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5,再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺,得到 2。

該工藝在實(shí)驗室規模上表現良好,但在 kg 級規模上鎂與溴交換不*,增加試 劑用量也不能解決這一問(wèn)題。

由于粗品中雜質(zhì)含量高,混合物中 2 的中間收率較低造成無(wú)法結晶。放大出現的 問(wèn)題的原因并不清楚,因為所有實(shí)驗室規模的小試中,鎂與溴交換階段都實(shí)現了 *轉化。用 react-IR 進(jìn)行的穩定性研究表明,格氏中間體 4 隨時(shí)間衰減,原因 可能是水分的影響。

BMS-919373 眾多的合成路徑中均包含關(guān)鍵中間體 5--N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺(以下稱(chēng)中間體 2”),目前該藥物已經(jīng)走到臨床研究階段,對于中間體 2 的需求量日益增大,因此很有必要建立一條穩定的、可放大生產(chǎn)的中間體 2 合成路線(xiàn)。

二、路線(xiàn)選擇

默克公司 Antonio Ramirez 的過(guò)程研發(fā)小組開(kāi)發(fā)了一條中間體 2 的連續合成路線(xiàn):一種多步連續流動(dòng)工藝,包括 1) 鎂鹵素交換,2) 硫酰氯磺?;磻?,3) 叔丁胺磺?;磻?。

因此,作者希望通過(guò)連續合成處理,以解決 Grignard 4 收率低的問(wèn)題。并盡量減少實(shí)驗室到工廠(chǎng)范圍內傳熱和傳質(zhì)環(huán)境的變化,提高工藝的穩定性,減少放大效應。

運用連續合成路線(xiàn)可以帶來(lái)的好處:

l 實(shí)現實(shí)時(shí)監控反應結果,從而降低不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險。

l 連續過(guò)程將嚴格控制反應時(shí)間,在確保*轉化的同時(shí)zui大限度地減少中間產(chǎn)物等不穩

定中間體的分解。

l 連續過(guò)程換熱效果更好。因為改進(jìn)了表面積與體積比,降低了這些高度放熱轉換的固有

風(fēng)險。特別是磺?;襟E顯示出 51℃的絕熱溫升,這可能導致熱分解。

l 流動(dòng)反應器還有一個(gè)額外的好處,就是反應可以在一定的壓力下進(jìn)行。這樣可以減少由

 THF  DCM 溶劑的揮發(fā)性而導致釜式體系過(guò)度增壓的可能性,在連續過(guò)程中快速混

合和快速換熱,可以提高反應溫度避免低溫(-20℃),節省了基礎設施和能源成本。

l 格氏試劑和硫酰氯的危險性和反應性都可以通過(guò)使用全封閉的流動(dòng)系統來(lái)控制,減少危

害性。

三、小試結果

作者首先對di一步鎂溴交換反應進(jìn)行了初步實(shí)驗。在溶劑、溫度、反應配比及反

應停留時(shí)間作了考察,結果如下。以 THF 為溶劑,0°C 時(shí),HPLC 收率可達 92.5%。

為了純化產(chǎn)品,作者對反應混合物的雜質(zhì)進(jìn)行了分析。

為了得到高品質(zhì)產(chǎn)品,作者對產(chǎn)品 2 及主要雜質(zhì) 12 在不同溶劑中的溶解度進(jìn)行

了研究,尋找合適的重結晶溶劑。

通過(guò)對各步驟的研究和條件優(yōu)化后,研發(fā)小組決定將此連續合成路線(xiàn)放大到規模化的生產(chǎn)。

研發(fā)小組使用此套連續生產(chǎn)裝置共得到了 76kg 目標產(chǎn)物中間體 2,HPLC 純度高 98%,雜質(zhì)含量控制在 1.2%(質(zhì)量要求<2.0%)。

四、實(shí)驗總結

傳統的釜式生產(chǎn)中,采用上述合成路線(xiàn)(鎂-鹵交換/磺?;?酰胺化)來(lái)合成 1kg 

上的目標產(chǎn)物,會(huì )有穩定性方面的疑慮。而采用連續生產(chǎn),通過(guò)穩定的過(guò)程控制可以

消除穩定性方面的疑慮。而且,連續生產(chǎn)具有有競爭性的收率,大大減少生產(chǎn)周期,

而且安全控制和環(huán)境友好都有很大地提升。

參考文獻:Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00254  Publication Date

(Web): 30 Aug 2019

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